原料藥

雌莫司汀

產(chǎn)品名稱:雌莫司汀

CAS:2998-57-4

別名：雌氮芥;雌二醇氮芥;阿雌莫司汀;雌莫司汀

英文名：Estramustine

熔點 104-105°
比旋光度 D20 +50° (in dioxane)
CAS 數(shù)據(jù)庫2998-57-4(CAS DataBase Reference)

前列腺癌治療藥物雌莫司汀 ( estramustine )，又名癌腺治，是由氮芥 ( HN2 )和雌二醇 ( E 2 )合成的抗腫瘤藥，其與微管相關蛋白（microtubule-associated proteins，MAP）結合，并使MAP從微管蛋白上解離，從而抑制微管的裝配和解聚，使細胞停滯于分裂中期，其整個分子為抗有絲分裂劑，氨基甲酸酯水解后，代謝物介導釋放的雌激素發(fā)揮抗促性腺激素作用。輕度的臨床副反應是由于雌莫司汀與腫瘤組織中的蛋白質結合，導致藥物在靶部位積聚。雌莫司汀還具有輕微的雌激素和抗性腺激素性質，口服給藥，吸收率約為75％，代謝產(chǎn)物estradiol和mechlorethamine可見于膽汁、糞便和尿液。用于治療轉移性前列腺癌，特別是激素抗拒性前列腺癌。不良反應為惡心，有時出現(xiàn)頑固性嘔吐。其他較少見的不良反應有男子乳腺發(fā)育、乳頭軟化和/或分子結構中甾體部分的鹽皮質激素效應使充血性心力衰竭加劇。雌莫司汀近年來被用于前列腺癌的臨床治療，目前，其被認為是對激素治療不敏感的前列腺癌的首選藥物，在綜合治療中亦可提高手術、放射或其它化療藥物的療效。
藥理作用雌莫司汀具有雙重作用機制的抗前列腺癌的藥物，對治療晚期前列腺癌有效。其整個分子為抗有絲分裂劑，氨基甲酸酯水解后，代謝物介導釋放的雌激素發(fā)揮抗促性腺激素作用。磷酸雌莫司汀還具有輕微的雌激素和抗性腺激素作用。通常治療劑量下本品幾乎不會產(chǎn)生骨髓抑制。本品對既往沒有接受藥物治療的病人和對常規(guī)激素治療無效的病人均有效。
合成路線將DBU和雌二醇溶于氯仿中，之后將N-雙（2-氯乙基）氨甲基氯溶于氯仿中，5- 30℃冷卻條件下滴入雌二醇溶液中，反應后，用稀鹽酸適量洗滌后得到油狀物，甲醇和乙醇的混合溶劑重結晶，干燥，得到純品。反應方程式如下：
藥代動力學1.雌莫司汀磷酸鈉在腸和前列腺內能迅速去磷酸化釋放雌莫司汀和雌酮氮芥，并在前列腺組織中積聚。
2.這些代謝物在血漿中的半衰期為10-20小時。雌莫司汀和雌酮氮芥在排泄前將進一步代謝。小鼠和大鼠口服磷酸雌莫司汀的LD50超過2000mg/kg，靜脈注射時小鼠和大鼠的LD50分別是440mg和192mg/kg，狗的LD50為400-800mg/kg。單次給藥后，主要靶部位為血液淋巴系統(tǒng)、內分泌系統(tǒng)和雌、雄性的生殖器官。對大鼠、狗和猴子進行了重復給藥后的毒性研究。上述動物口服和靜脈注射磷酸雌莫司汀后的主要靶部位為血液淋巴系統(tǒng)、內分泌系統(tǒng)和雌、雄性生殖器官。在狗和猴靶器官上產(chǎn)生的改變主要與該化合物的雌激素作用有關，而大鼠同時表現(xiàn)出雌激素和細胞毒作用。
藥物相互作用1. 雌激素可能通過抑制代謝而增加三環(huán)類抗抑郁藥的療效和毒性。
2. 牛奶、奶制品及含鈣、鎂、鋁的藥物可能影響本品的吸收，故應避免同時服用。其相互作用的機制為雌二醇氮芥與多價的金屬離子可形成不溶性的鹽。
3. 磷酸雌莫司汀膠囊可能與血管緊張素轉化酶抑制劑產(chǎn)生相互作用，導致血管神經(jīng)性水腫的發(fā)生率增加。
適應癥用于晚期前列腺癌，尤其是激素難治性的和在初始治療中已預示對單純激素療效差的患者。
規(guī)格膠囊：100mg；140mg。
粉針劑：150mg；300mg（附稀釋液)。
用法用量應由有抗腫瘤治療經(jīng)驗的人員給藥。劑量范圍為每公斤體重7-14mg（每日4-8粒膠囊，分2或3次服用），建議初始劑量為至少每公斤體重10mg，4-6粒膠囊，應至少在餐前一小時或餐后二小時以一杯水吞服。牛奶、奶制品及含鈣、鎂、鋁的藥物（例如抗酸劑）不能與艾去適同時給藥。若在給藥后4-6周觀察無效，應撤藥。
不良反應最常見的不良反應包括男子女性化乳房和陽痿;惡性、嘔吐；體液潴留、水腫；最為嚴重的不良反應包括血栓栓塞、缺血性心臟病和充血性心衰；罕見的為血管神經(jīng)性水腫。
有關雌莫司汀的藥理作用、藥代動力學、藥物相互作用、適應癥、不良反應、注意事項等是由Chemicalbook的王旭艷編輯整理。（2016-03-22）
注意事項1. 已知雌二醇及氮芥均能致突變，故正在進行治療的男性應采取避孕措施。
2. 磷酸雌莫司汀膠囊應慎用于具有血栓性靜脈炎、血栓形成或血栓栓塞病史的患者，尤其是與雌激素治療相關時。也應慎用于有腦血管疾病及冠狀動脈疾病的患者。
3. 由于可能致糖耐量降低，當接受本品治療時，糖尿病患者應仔細監(jiān)測。
4. 由于服藥后可能出現(xiàn)高血壓，應定期測量血壓。
5. 接受本品治療的病人，有報道出現(xiàn)已存在的或初發(fā)的周圍性水腫加劇，充血性心臟疾患加劇;體液潴留還可能影響一些其他癥狀，如癲癇、偏頭痛或腎功能不全，因此需要仔細觀察。
6. 因為本品可能影響鈣和磷代謝，故與高血鈣癥有關的骨代謝疾病患者應慎用，腎功能不全的患者也應慎用。
7. 當患者有肝功能損害時，本品可能代謝不良，應慎用于此類患者，并應定期檢查患者的肝功能。由于含雌激素的藥物可影響相關的內分泌系統(tǒng)及肝功能，所以相應的實驗室指標也會受影響。
8. 未見有對患者操作機器和駕駛車輛產(chǎn)生負面影響的報道。

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